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研究表明早期胚胎中的DNA复制与之前的假设不同

导读 日本理化学研究所生物系统动力学中心(BDR)的研究人员的最新发现 了数十年来关于DNA复制的假设。由IchiroHiratani及其同事领导的实验于8月28...

日本理化学研究所生物系统动力学中心(BDR)的研究人员的最新发现 了数十年来关于DNA复制的假设。由IchiroHiratani及其同事领导的实验于8月28日发表在《自然》杂志上,表明早期胚胎中的DNA复制与过去的研究不同,其中包括一段容易发生染色体复制错误的不稳定时期。

由于妊娠失败和发育障碍通常与染色体异常有关,该研究结果可能会对生殖医学领域产生影响,或许有助于改进体外受精(IVF)的方法。

在胚胎发生过程中,最初受精的卵子会分裂,每组新的子细胞也会分裂。到受精后第三天,胚胎已经历三次分裂,包含16个细胞。每次细胞分裂都伴随着DNA复制,确保每个子细胞都包含整个基因组的副本。

在这项新研究中,RIKENBDR研究团队着手描述早期胚胎中DNA复制过程的性质。他们使用自制的单细胞基因组学技术scRepli-seq,并将其应用于正在发育的小鼠胚胎。

利用这项技术,研究小组能够在DNA复制期间的不同时间拍摄单个胚胎细胞DNA的快照。他们的发现与科学家们对胚胎中DNA复制的假设相矛盾。

Hiratani表示:“我们在小鼠胚胎发育早期发现了多种特殊类型的DNA复制,这是以前从未见过的。此外,我们还发现,在某些时候,基因组DNA会暂时不稳定,染色体畸变率会升高。”

教科书告诉我们,DNA不会一次性全部复制。相反,染色体的不同区域会按照特定顺序进行复制。该团队的第一个发现是,在成熟细胞中观察到的复制时间域直到胚胎有4个细胞时才存在。这意味着与最终身体中的任何其他细胞不同,DNA在1细胞和2细胞胚胎中是均匀复制的,而不是连续复制。

每次染色体的一部分为了复制而解开时,DNA区域就会解开,形成一个看起来像岔路的结构。为了继续复制,岔路必须沿着DNA链向下移动,重新拉上复制的区域并解开下一个部分。

该团队的第二个发现是,在胚胎发生的1、2和4细胞阶段,叉速比8细胞阶段后慢得多。现在可以将4细胞胚胎看作是一个过渡阶段,在此阶段,DNA复制由均匀变为连续,同时仍表现出1和2细胞胚胎特有的缓慢叉速运动。相比之下,8细胞胚胎更类似于成熟细胞,表现出连续复制和快速叉速运动。

受精后最初几天内DNA复制错误通常会导致染色体异常,例如多余拷贝、缺失拷贝、断裂或不完整拷贝。其中一些复制错误会导致流产,而另一些则会导致发育障碍,如唐氏综合症(也称为21三体综合症)。该团队的第三个发现是,染色体复制错误的频率在早期胚胎中暂时升高,最常见于4细胞阶段。

研究人员再次使用scRepli-seq,这次是为了检测染色体拷贝数异常。他们发现,在1细胞和2细胞阶段之间或8细胞和16细胞阶段之间的过渡期间,很少发生错误。

另一方面,13%的细胞在4细胞和8细胞阶段的过渡期间出现染色体异常,这可能是由于4细胞阶段的复制错误造成的。进一步的测试表明,此阶段的复制错误与缓慢移动的叉子有关。

“我们的发现引出了许多新问题,”Hiratani说道。“例如,这一系列现象是否在包括人类胚胎在内的其他物种中进化保留?染色体畸变细胞的后续命运如何?”

除了指导未来的基础研究之外,这一发现还可以帮助受精诊所制定更好的策略,以尽量减少受精后最初几天常见的染色体异常。

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