科学家开发出第一种测量体内细胞随时间变化的方法

虽然物理学家继续争论时间是否确实是一种幻觉，正如阿尔伯特·爱因斯坦所说，但生物学家毫不怀疑它对于理解生命作为一个动态系统的重要性。

近年来，他们使用能够同时分析大量细胞和分子数据并探测导致疾病的细胞回路的工具，对复杂的生物系统有了越来越深入的了解。然而，这些对细胞行为和相互作用的深入研究仅提供了复杂生物体内部发生的情况的单独快照，而没有考虑时间维度并揭示细胞事件的顺序。

现在，在《细胞》杂志上发表的一项新研究中，魏茨曼科学研究所 Ido Amit 教授实验室的研究人员首次成功开发出一种跟踪和测量体内单个细胞随时间变化的方法。

该方法称为 Zman-seq(来自希伯来语 zman，意为“时间”)，包括用不同的时间戳标记细胞并在健康或病理组织中跟踪它们。使用这种细胞时间机器，研究人员可以了解细胞的历史以及每个细胞在组织中停留的时间，最终了解该组织内发生的分子和细胞时间变化。

单细胞技术是生物学家能够了解单个细胞内部发生的情况的工具，近年来取得了显着的进步，这在很大程度上要归功于充满活力的单细胞研究社区，阿米特的实验室是其中的先驱之一。

借助这些工具，现在可以获得有关疾病如何发展以及身体如何对不同药物做出反应的高分辨率图像，以识别稀有细胞群，破译哪些细胞彼此相互作用以及它们在组织中的空间分布方式。

然而，所有这些重要的见解相当于从电影中获取许多静态图像并试图理解情节。阿米特说：“知道先发生的事情并不足以推断出因果关系，但如果没有这些知识，我们就没有机会真正了解原因是什么和结果是什么。”

这项突破性新技术的开发始于阿米特实验室博士后研究员 Daniel Kirschenbaum 博士的研究。Kirschenbaum 出生于匈牙利，并在匈牙利获得博士学位。他在瑞士获得神经病理学博士学位，研究胶质母细胞瘤，这是最常见和最具侵袭性的脑肿瘤。

“我们通常认为癌症是细胞生长失控，但事实上，癌症也是身体，特别是免疫系统控制这种生长能力的丧失，”他说。“当你观察肿瘤时，它们的很大一部分是由功能失调的免疫细胞组成的，有时它们占肿瘤中所有细胞的三分之一甚至一半。”

胶质母细胞瘤是最具免疫抑制性的肿瘤类型之一。Kirschenbaum 解释说：“为了了解如何战胜这种癌症，我们需要了解免疫细胞进入肿瘤时会发生什么，以及为什么它们会失去对抗肿瘤的能力并变得功能失调。” “理想情况下，我们希望每个细胞上都有一个小时钟，告诉我们它何时进入肿瘤，以及何时激活指示其变得无能的信号和检查点。这种回到未来的时间机器被认为是不可能的发展。”

当科申鲍姆决定采取一种不可思议的方法时，突破出现了。“我们没有尝试测量肿瘤组织内细胞的时间，而是决定尝试在细胞进入肿瘤之前标记仍在血液中的细胞。通过在不同时间点使用不同的荧光染料，我们以后能够准确地知道每个细胞何时进入组织以及在那里存在了多长时间，这揭示了组织中细胞发生的动态变化，例如，肿瘤内免疫细胞功能失调的不同阶段是什么。 ”

Kirschenbaum 补充说，面临的挑战是开发在特定时间点对血液中的细胞进行着色的最佳方法，确保染料不会到达组织本身或在血液中停留太久，从而可能与下一种染料混合。同时，染料必须在细胞上停留足够长的时间才能进行测量。

作为研究的一部分，阿米特实验室的研究人员表明，该方法可以测量不同组织(动物模型的大脑、肺部和消化系统)中免疫细胞的时间。

通过使用 Zman-seq，Kirschenbaum 和他的同事能够深入了解为什么免疫系统在对抗胶质母细胞瘤时如此功能失调。

“例如，我们发现，被称为自然杀伤细胞的免疫细胞，顾名思义，对于杀流氓细胞至关重要，但很快就会变得功能失调，因为肿瘤劫持了它们的杀伤机制，而这种情况发生在它们被杀后不到 24 小时内。 Kirschenbaum 说：“这解释了为什么利用免疫系统对抗胶质母细胞瘤的治疗尝试如此无效。”

魏茨曼系统免疫学系 Amit 实验室的其他成员，包括 Ken Xie 博士和 Florian Ingelfinger 博士，为 Zman-seq 的开发做出了贡献。合作者包括华盛顿大学免疫学家Marco Colonna教授、德克萨斯大学Katayoun Rezvani教授、上海免疫研究所Florent Ginhoux教授、苏黎世大学医院神经肿瘤学家Tobias Weiss博士和计算生物学家Fabian J教授慕尼黑亥姆霍兹中心的泰斯和魏茨曼研究所的尼尔·约瑟夫教授。

现在，阿米特实验室的研究人员正在开发阻断免疫禁用肿瘤检查点的方法，以便重新激活胶质母细胞瘤和其他难以治疗的肿瘤的免疫系统。此外，他们计划将 Zman-seq 应用于人体细胞时间动态的研究。

“例如，很多癌症患者在手术前都在接受治疗。我们希望利用该方法对手术期间体内的免疫细胞进行染色，以便在手术后我们可以更好地了解肿瘤中免疫细胞的动态，从而优化患者的治疗。”治疗，”Kirschenbaum 补充道。

“直到今天，有很多不同的方法试图分析单细胞数据并根据不同的参数沿时间轴排列它们。但这些方法在选择事件顺序时都有些随意，”阿米特说。

“Zman-seq 提供了&luo;确凿的事实&ruo;，这些经验测量使科学家能够了解免疫细胞和其他细胞进入肿瘤时所经历的事件的精确顺序，这可能会带来关于如何产生免疫细胞和其他细胞的全新思考。更有效地治疗癌症和其他疾病。”